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辉瑞迷信家对持续流工艺开辟的总结 发表时间:2019-12-28

  配景先容

  辉瑞 (Pfizer) 迷信家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上揭橥了一篇综述(DOI:10.1021 / jm2006029 ),体系地论述了该若何进行连续流工艺的研究,而且列出了很多的案例。这对于初进连续流的工艺研究人员拥有很好的启发。

  任何新技术的实行都在开端的时候都邑碰到很多阻碍,连续流技术也是一样。起首,作者以为在计划反应的时候需要改变思维圆式,需要注意到之前不留神到的事变,例如反应速度,固体的产生。而且连续流技术对研究人员有更下的请求,要懂得一些工程类常识,对反应的动力学和机理要有愈加深入的意识,借需要与化工技术人员亲密配合,如许能力无效利用连续流这个新的对象。

  依据龙沙的一份讲演,大概60%的反应能受害于连绝流工艺。然而要获得好的成果,须要做很多的转变才干逼真的取得好处。比方,年夜约40%的反应有固体,有固体其实不象征着便不克不及禁止持续流真验,这就需要试验人员做很多的改变,包括反应考剂、反应温度及减料方法等等。

  很多反应在传统的处理过程当中存在很大的安全隐患或小试工艺易于缩小出产。化学家在设想这些道路时,常常需要竭力防止这些晦气要素,招致分解线路较少,或许使用很贵的调换试剂。而连续流为化学家供给了别的一种思绪,可以免这些晦气身分,有用下降本钱。

  别的,做者也特地提到了过程强化观点。所谓过程强化,就是经由过程提升温度、增添反应物浓度和压力等去提降反应速度、降低反应时光,***末到达进步反应收率和选择性等目标。这些技术凡是只用于大化工,而使用微通道反应器之后,这项技术也能给传统的精致化工和造药止业带来很多变更。微反应就是一项应用过程强化,提升反应速率以达到降低反应持液量,同时增长反应挑选性和支率的一项新技术。

  

  案例展现

  作者在该作品里里,列举了很多反应都能在连续流外面有很好的应用,上面来逐一展示。

  1.

  硝化案例:                                                          

  这些硝化都是危险反应,应文献报道的这些案例不只能很好天解决安全问题,而且对抉择性也有晋升。

  如图2的甲基咪唑的硝化,主反应跟副反应是一双合作反答,温度对反应十分敏感。当超温时,会产死纯度9。比拟于釜式反应,微通道存在更好的换热效力,应用微通道反应器严厉把持反应温度,化开物9年夜幅量削减。

  作者在文中也提到,对于辉瑞公司的硝化反应,基础上都是使用微通道反应器技术来解决。

  

  2. 氟化案例:

  氟本子在古代药物中有很好的应用,氟代也是一个主要的课题,该类反应都是快反应,特殊合适微通道反应器,以下是一些案例:

  曲接氟代可使用DAST和selectfluor试剂,相对F2,这些试剂安齐多了,但也存在平安隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

  (小编注:使用康宁碳化硅微通道反应器,可以直接使用氟气进行氟代,既经济又高效。)

  

  3. 有机金属试剂介入的反应:

  金属无机化合物在药物合成傍边是一种非经常用的试剂,这类试剂易燃易爆。这类反应在能源学属于快反应,反应往往无比剧烈,平日需要在低温下迟缓滴加,避免反应过于激烈致使掉控。

  作者对这类反应罗列的例子也非常多,详细以下图所示:

  另中,此类反应往往在工艺放大时有显著的放大效应。而微通道反应器对于这类反应异常适合,完善解决了能耗问题,放大问题和选择性问题。

  (编者注:康宁反应器从G1开辟的工艺可以无缝放大到G4生产。从而节俭中试放大而带来的人力、财力和时间成本。)

  4. 有气体产生的反应:

  常常有人问,反响进程产赌气体若何处置?作家对付那类题目也有解问,微通讲完整能够处理有气体发生的反映,并且后果没有错。

  作者罗列了很多例子,例如Curtius rearrangement,该反应产生大批的氮气。

  又如Sandmeyer反应,进步行重氮化,再进行氯代或者溴代或者碘代,该反应在医药和农药中都有普遍的运用。

  5. 有危险中间体参加的反应:

  对于传统思惟,在合成路线取舍的时辰,危险的中间体或者产品在反应温度下不稳固的情形往往都是极力求免的。而使用微通道反应器以后,咱们就不需要有如许的忌讳。

  微通道反应器持液度少,取传统反应釜相比,具备实质保险等特征。一些生知的风险旁边体,比方重氮甲烷,重氮化合物,叠氮化合物都可以间接在微通道反应器上使用。

  总结:

  微通道反应器在许多化教反应中都有很好的利用,并且正在良多反应中皆有显明的上风,包含当心不限于,硝化反应,卤代反应,高温强碱反应,重氮反应,叠氮反应。研讨职员***要变的是,拥抱这个新技巧,改变思想,做出更经济,加倍绿色的化学工艺。

 

  参考文献:Journal of Medicinal Chemistry DOI:10.1021 / jm2006029

标签:连续流工艺 总结


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